Автор перевода:
Анна Курцева
https://annakurtseva.tilda.ws
https://t.me/Anya_Kurtseva
Ссылка на статью: https://www.researchgate.net/publication/365944552_Diet_for_improvement_of_symptoms_of_autism_spectrum_disorders
Применение диеты для улучшения симптомов расстройства аутистического спектра.
Изменение рациона питания для лечения заболеваний относится примерно к 400 году до нашей эры, когда голодание использовалось для уменьшения судорог у людей, страдающих эпилепсией. Современное разнообразие симптоматики и механизмов, лежащих в основе расстройств аутистического спектра (РАС), и, соответственно, отсутствие эффективных методов лечения, специфичных для данного расстройства, побуждают к оценке диеты - как терапевтического подхода к улучшению симптомов РАС. В этой обзорной статье мы обобщаем основные результаты исследований в области питания при РАС, уделяя особое внимание наиболее распространенной моногенной причине аутизма - синдрому хрупкой Х-хромосомы (FXS), и наиболее изученному диетическому вмешательству - кетогенной диете, а также другим диетическим вмешательствам. Мы также обсуждаем микробиоту кишечника в связи с пре- и пробиотической терапией и даем представление о будущих направлениях, которые могли бы помочь понять механизм (ы), лежащий в основе эффективности диеты.
Введение
Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) - это расстройство нервного развития, характеризующееся интеллектуальными нарушениями, поведением, похожим на аутизм, и судорогами (Хагерман и Хагерман, 2002). У детей наблюдается задержка в сидении, ходьбе или разговоре, а также социальные и поведенческие нарушения, такие как отсутствие зрительного контакта, беспокойство, агрессия, взмахи руками и дефицит внимания. Характерные физические особенности включают в себя: большие уши, впалую грудь, крупную голову и яички (McLennan et al., 2011; Marlborough et al., 2021). Синдромом хрупкой Х-хромосомы (FXS) - это наследственное заболевание, которое возникает в результате мутации CGG-тринуклеотидного повтора в гене хрупкого рибонуклеопротеина-мессенджера 1 (FMR1), расположенного в точке Xq27:3 на X-хромосоме. Увеличение числа повторов более чем на 200 КГГ приводит к инактивации гена FMR1 и потере его белкового продукта - рибонуклеопротеина-мессенджера fragile X (FMRP) (Loesch et al., 2004; Hagerman et al., 2011; Saldarriaga et al., 2014; Ciaccioe t al., 2017; Моршакед и Эйгес, 2018). Отсутствие рибонуклеопротеина-мессенджера fragile X (FMRP) приводит к когнитивным нарушениям, связанным с синдромом хрупкой Х-хромосомы, и поведенческим проблемам (Garber et al., 2008).
Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) является наиболее распространенной генетической причиной расстройств аутистического спектра (РАС) (Будимирович и Кауфман, 2011). Этиология РАС является генетической и многофакторной вызывается мутациями в более чем 1000 генах и зависит от факторов окружающей среды (Баньи и Зукин, 2019). К экологическим и другим факторам риска, способствующим развитию РАС, относятся возраст родителей, состояние питания и обмена веществ матери, инфекции во время беременности, пренатальный стресс и воздействие определенных токсинов, тяжелых металлов или лекарств. В частности, увеличение возраста матери, дефицит питательных веществ и дисбаланс микроэлементов также влияют на правильное развитие мозга, что иногда приводит к негенетическим РАС (Hagmeyer et al., 2015; Karimi et al., 2017; Gialloreti et al., 2019).
Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) и другие РАС - это нарушения развития нервной системы с перекрывающимися симптомами, которые позволяют выявить сильные фенотипы для тестирования и определения методов лечения, направленных на смягчение основных симптомов, то есть клинических признаков, включая тревогу, агрессию, антисоциальность, дисбактериоз кишечной микробиоты и нейровоспаление (Lozano et al., 2016; Zheng et al., 2021). Микробиота кишечника влияет на социальное поведение, включая кормление животных, что приводит к изменениям в общем питании (Pasquaretta et al., 2018).
Существующая литература предполагает, что ген Fmr1 (гомологичный ген мыши) может влиять на микробиоту кишечника (Goo et al., 2020; Altimiras et al., 2021), хотя не проводилось клинических исследований, чтобы понять связь между экспрессией гена FMR1 и микробиомом кишечника человека. Аналогичным образом, было проведено много экспериментов с целью понимания механизмов патологий кишечно-мозговой связи при РАС, но единого мнения относительно общей структуры нет. Цель этого обзора - обобщить основные выводы в области питания и РАС с акцентом на синдром хрупкой Х-хромосомы, а также дать представление о будущих направлениях, которые помогут понять взаимодополняющие или отличающиеся механизмы между этими расстройствами и последствиями вмешательств.
Расстройства аутистического спектра и кишечная микробиота.
За последние несколько десятилетий микробиоте кишечника уделялось огромное внимание. Действительно, микробиота кишечника влияет на многие метаболические и нейроповеденческие особенности. Состояние питания зависит от выбора рациона питания, а несбалансированные диеты могут негативно влиять на разнообразие кишечной микрофлоры (Dinan et al., 2015).Микробный дисбактериоз, приводящий к дисбалансу микрофлоры кишечника и желудочно-кишечным расстройствам (ЖКТ), тесно связан с РАС, включая Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS). Когда нарушается разнообразие микробиома желудочно-кишечного тракта, это может сыграть решающую роль в развитии нарушений обмена веществ, таких как диабет 2 типа, рак, гипертония и воспалительные заболевания кишечника (Manor et al., 2020), а также в переваривании и всасывании альтернативных питательных веществ, что в конечном итоге приведет к дальнейшим изменениям в питании и социальном поведении (Pasquaretta et al., 2018).
Здоровые кишечные бактерии вырабатывают пищеварительные ферменты, которые помогают расщеплять сложные углеводы и белки и, таким образом, улучшают усвоение питательных веществ.Измененная микрофлора кишечника влияет на некоторые отклонения в поведении при РАС, модулируя передачу сигналов кишечно-мозговым путем изменения перистальтика кишечника, чувствительность и иммунитет слизистых оболочек (Matricon et al., 2012). Поэтому необходимы углубленные исследования, чтобы понять механизмы, а затем разработать терапевтические пути для восстановления микробного баланса при РАС.
Поскольку питание является решающим фактором в поддержании здоровья кишечника и мозга, это важная переменная, которую следует учитывать при тестировании новых методов лечения основных социальных, поведенческих и физиологических особенностей РАС. Было доказано, что фенотипы РАС или поведенческие изменения смягчаются в ответ на прием пищевых добавок. В этой обзорной статье мы обсуждаем изменения в типе питания, которые были изучены на моделях РАС у людей и животных,включая Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS), и их влияние на смягчение основных симптомов.
Диетические подходы при расстройствах аутистического спектра.
Питание играет ключевую роль в росте и поддержании организма. Предыдущие исследования показали, что питание может влиять на основные симптомы РАС, в том числе на синдром дефицита внимания: однако, состояние питания людей, страдающих РАС, еще предстоит точно оценить. Несбалансированное питание может привести к дефициту питательных веществ или даже токсичности, особенно в контексте генетических мутаций, которые не были изучены в связи с нарушениями обмена веществ. Поэтому нам необходимо сосредоточиться на двух подходах: (1). Добавление макро- или микроэлементов, которых не хватает при РАС, и (2). Избегать питательных веществ и биологически активных компонентов пищи, которые усугубляют неблагоприятные фенотипы или вызывают недомогание.
Среди микроэлементов большое значение для полноценного питания имеют различные витамины и минералы, в том числе жирорастворимые витамины (витамин А, витамин С), водорастворимые витамины (витамин С, фолиевая кислота, витамин В6, витамин В12) и минералы (медь, цинк). Кроме того, пищевые жирные кислоты, пребиотики и пробиотизирующие добавки используются в качестве добавок для лечения РАС (Kawicka и Regulska-Ilow, 2013). Напротив, некоторые продукты (казеин или глютен) вызывают непереносимость и способствуют ухудшению симптомов РАС, и их можно избегать или исключить из рациона.
Микроэлементы и расстройства аутистического спектра.
Недавние исследования указывают на значительный прогресс в раннем выявлении РАС, а доклинические исследования и клинические испытания помогли оценить эффективность немедикаментозных методов лечения в более раннем возрасте. Микроэлементы могут быть важным компонентом этиологии РАС, хотя многие результаты противоречивы. Например, в систематическом обзоре 2022 года авторы исследователи описывают, что витамин D может улучшить симптомы гиперактивности при РАС, но это исследованея не выявило достаточных доказательств улучшения симптомов, связанных с РАС (Li et al., 2022). Кроме того, витамин D с добавлением омега-3 показал положительный эффект при лечении гиперактивности и раздражительности у детей с РАС (Mazahery et al., 2019).
Альфа-токоферол, известный как витамин Е, является средством для борьбы со свободными радикалами, которое может быть использовано при лечении Синдрома хрупкой Х-хромосомы (FXS). Мышам с дефицитом по Fmr1 (KO) добавляли альфа-токоферол, что приводило к уменьшению количества свободных радикалов, вызывающих меньший окислительный стресс, наряду с выработкой цитокинов и снижением макроорхидизма.Лечение альфа-токоферолом также улучшило поведенческие особенности и уменьшило дефицит обучаемости у мышей FMR1KO (de Diego-Otero et al., 2009).
Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного метилирования, усиливая окислительный стресс при РАС (Frye et al., 2013). В недавнем исследовании дети, получавшие добавки с фолиевой кислотой и участвовавшие в организованном обучении, показали значительное улучшение социального, поведенческого и когнитивного развития (Sun et al., 2016). Потребление фолиевой кислоты матерью с пищей также может снизить риск развития РАС у потомства (Liu et al., 2022).
Кроме того, было показано, что витамин В12, также известный как кобаламин, эффективен при лечении метаболической дисфункции, связанной с РАС, и улучшает клинические симптомы, такие как раздражительность, агрессия и другие отклонения в поведении у детей, страдающих РАС (Malhotraet и др., 2013). Витамин В6 и магний имеют долгую историю применения методов лечения основных симптомов РАС, но небольшое количество исследований, различия в методологическом оформлении исследования, выборе субъектов исследования и небольшие размеры выборки препятствовали их внедрению в практику лечения (NYE and Brice, 2005).
Литий - это микроэлемент, который содержится в основном в фруктах и овощах. Литий используется в качестве стабилизатора настроения у подростков и взрослых с РАС (Mintz and Hollenberg, 2019). Кроме того, он эффективен при лечении фенотипов Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS), включая гиперактивность, тревожность, антисоциальное поведение и когнитивные нарушения, у мышей линии FMR1KO (Liu et al., 2011). Для внедрения терапии РАС, основанной на использовании питательных микроэлементов, потребуется подход персонализированной медицины, особенно учитывая противоречивые данные об эффективности добавок фолиевой кислоты на популяционном уровне и дефектах нервной трубки (Murphy and Westmark, 2020).
Омега-3 жирные кислоты и расстройства аутистического спектра.
Омега-3 жирные кислоты (ЖК) необходимы для нормального роста и поддержания функций организма, поэтому было проведено множество исследований, чтобы проверить их эффективность в снижении проявлений РАС. Мышам и крысам семейства Fmr1K вводили омега-3 жирные кислоты, которые способствовали развитию ультразвуковой вокализации, социальной дискриминации и гиперактивности (Nolan et al., 2020,2022 Schiavi et al., 2022) У мышей с Синдромом хрупкой Х-хромосомы (FXS), получавших омега-3 FAs, также наблюдалось улучшение изменений эмоций, социального взаимодействия и пространственной памяти, а также восстановление биомаркеров воспаления (т.е. увеличение CD11b и CD45 в СА1 гиппокампа и зубчатой извилине, снижение уровня IL-1β в СА3, повышение уровня IL-1β в префронтальной коре и повышение уровня TNF-ain в СА1) (Pietropaoloet и др., 2014). Учитывая, что потеря рибонуклеопротеина-мессенджера fragile X (FMRP) связана с повышенным использованием липидов в качестве источника энергии (Leboucheret и др., 2019), важно изучить влияние конкретных фенотипов FAon на РАС.
Кето-диета и расстройства аутистического спектра.
Классическая кетогенная диета была введена в 1921 году, чтобы заменить голодание при лечении эпилепсии (Greener, 2014). Кетогенная диета отличается высоким содержанием жиров при умеренном содержании белков и низком содержании углеводов. Это напоминает диету инуитов, у которых в периоды нехватки пищи организм вынужден сжигать жир для получения энергии, “кетоз”. Глюкоза обычно является единственным источником энергии для человеческого мозга, но при кетозе образуются кетоны, которые используются для получения энергии. В дополнение к трудноизлечимой эпилепсии, метаболизм, основанный на кетонах, а не на глюкозе, может быть полезен при других состояниях. Например, кетогенная диета изучается для лечения широкого спектра расстройств и состояний, включая болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), тревожность, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), РАС, биполярное расстройство, рак, депрессию, диабет, ожирение, боль, болезнь Паркинсона, шизофрению, инсульт, и травматические повреждения головного мозга (Евангелиу и др., 2003; Тай и др., 2008; Масино и др., 2009; Балиетти и др., 2010; Фрай и др., 2011; Йозвиакет и др., 2011; Стафстром и Ро, 2012; Герберт и Бакли, 2013; Спилиоти и др., 2013; Наполи и др., 2014; Гарсия-Пенас, 2016; Босток и др., 2017; Ченг и др., 2017; Верротти и др., 2017).
Растет интерес к использованию КД для лечения РАС, которые в значительной степени сочетаются с эпилепсией, так что было высказано предположение, что эпилепсия приводит к развитию РАС (Amiet et al., 2008; Хартли-Макэндрю и Вайншток, 2010; Хагерман, 2013; ван Эген и др., 2013). Таким образом, методы лечения, снижающие частоту судорожных припадков, потенциально могут предотвратить развитие РАС или уменьшить тяжесть симптомов.Недавние исследования на моделях грызунов с РАС показывают, что КД улучшает основные поведенческие симптомы, хотя и существуют некоторые различия в зависимости от пола и генотипа (Smith et al., 1991, 2016; Mantis et al., 2009; Ruskin et al., 2013, 2017a, b; Ahn et al., 2014; Verpeut et al., 2014). и др., 2016; Кастро и др., 2017; Дай и др., 2017; Каспровска-Лискевич и др., 2017). Предварительные исследования на людях также указывают на улучшение аутичного поведения в ответ на КД, но размеры выборки были невелики (Эванджелиу и др., 2003; Фрай и др., 2011; Герберт и Бакли, 2013; Спилиоти и др., 2013; Босток и др., 2017). Несмотря на эти успехи, механизм, лежащий в основе причины кетоза неизвестны, но, скорее всего, они связаны с восстановлением нарушенного энергетического обмена.
Возможные факторы воздействия включают аденозин, кетоны, лактатдегидрогеназу, среднецепочечные жирные кислоты (MCFA), нейротрофические факторы, O-связанный β-N-ацетилглюкозамин (O-GlnNAc) и полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA).; и затронутые процессы включают эпигенетические механизмы и экспрессию генов, ГАМКергическую и холинергическую системы, пути воспаления, динамику митохондрий, окислительный стресс, синаптическую передачу и микробиом кишечника (Kossoff et al., 2009; Masino et al., 2009; Wallace et al., 2010; Freche et al., 2012; Стафстром и Ро, 2012; Наполи и др., 2014; Ньюэлл и др., 2016a, b, 2017; Бойсон, 2017; Ченг и др., 2017; Михасюк и Ро, 2017; Августин и др., 2018; Ан и др., 2020).
В целом, все сходятся во мнении, что исследования на животных являются многообещающими, механизм действия не изучен, а данные на людях недостаточны для формирования мнения об эффективности или ее отсутствии применения КД для лечения расстройств головного мозга, включая РАС.Другие авторы рассмотрели современные подходы к питанию при РАС, фундаментальные метаболические процессы, которые способствуют здоровью мозга, а также тематические и клинические исследования, в которых изучается КДП при РАС (Boison, 2017; Босток и др., 2017; Чекичи и Санлиер, 2019; Ли и др., 2021; Варесио и др., 2021; Ю и др.., 2022).
Здесь, мы приводим несколько примеров успешного применения КД в лечении РАС и, таким образом, повышаем имеющиеся доказательства безопасности и эффективности этого метода лечения РАС. В своем исследовании 2017 года, опубликованном в журнале Metabolic BrainDisorders и озаглавленном "Кетогенная диета против безглютеновой казеиновой диеты у детей с аутизмом: исследование типа "случай-контроль", Эль-Рашиди и др. (2017) провели исследование типа "случай-контроль" с участием 45 детей в возрасте 3-8 лет, у которых диагностировано РАС на основе диагностического и статистического руководства по психическому здоровью. Расстройства, критерии 5-го издания (DSM-5).
Дети были поровну разделены на 3 группы, придерживающиеся модифицированной диеты Аткинса (MAD), диеты без глютена и казеина (GFCF) и контрольной группы, получавшей сбалансированное питание. Они были обследованы на начальном этапе и через 6 месяцев после введения диетического вмешательства с помощью шкалы оценки детского аутизма (CARS) и теста оценки лечения аутизма (ATEC).Пять пациентов выбыли из группы MAD из-за несоблюдения диеты. Как в группах, придерживающихся диеты MAD, так и в группе GFCF, наблюдалось значительное улучшение показателей CARS и ATEC по сравнению с контрольной группой, хотя показатели когнитивных способностей и общительности в группе MAD были лучше, чем в группе GFCF. В группе GFCF наблюдалось улучшение общего количества показателей CARS и ATEC в отношении речи и поведения. По оценке ATEC, общительность и когнитивные способности в группе GFCF существенно не улучшились.
В своей статье, опубликованной в журнале Metabolic Brain Disease в 2018 году и озаглавленной "Терапевтическое использование диеты с ограничением углеводов у ребенка с аутизмом", они описали:; в отчете о клиническом случае и результатах 18FDGPET (Зарновска и соавт. (2018) представили клиническое исследование 6-летнего пациента с высокофункциональным аутизмом и субклиническими эпилептическими расстройствами. У пациента был диагностирован ранний детский аутизм, умственная отсталость и СДВГ с использованием критериев Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание, редакция текста (DSM-IV-TR). Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) в фазе сна выявила двусторонние, синхронные и асинхронные центрально-временные всплески и спайково-волновые комплексы, но поведенческих эпилептических явлений обнаружено не было. Пациент плохо реагировал на несколько поведенческих и психофармакологических методов лечения и был переведен на КД после того, как с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18FDG ПЭТ), которая измеряет скорость метаболизма глюкозы в мозге, был выявлен значительный гипометаболизм глюкозы в мозге.
Базовые адаптированные показатели CARS и пересмотренной шкалы интеллекта Векслера для детей (WISC-R) показали тяжелое РАС, пограничную умственную отсталость, низкую успеваемость и средние вербальные навыки, соответственно.Был введен диетический рацион с соотношением жиров и белков 2:1 плюс углеводы, что позволило достичь оптимального кетоза. Через 1 месяц диета KD была заменена на MAD, которая является менее строгой, благодаря отсутствию ограничений по калориям или белку, а также более низкому общему коэффициенту кетогенности, который не нужно поддерживать для всех приемов пищи.МАД поддерживался в течение 5 месяцев при умеренном уровне кетонов, прежде чем пациентка была переведена на терапию с низким гликемическим индексом (LGIT). Кетоны по-прежнему определялись при применении LGIT. В течение 1 месяца лечения БК улучшились многие показатели поведения (гиперактивность, концентрация внимания, аномальные реакции на зрительные и слуховые раздражители, использование предметов, способность адаптироваться к изменениям, коммуникативные навыки, страх, тревога и эмоциональные реакции), а также интеллект, которые сохранялись на протяжении всего 16-месячного периода наблюдения. Оценка, проведенная через 16 месяцев после начала КД, показала, что у CARS наступило улучшение состояния при минимальных симптомах аутизма или их полном отсутствии; показатели IQ по полной шкале WISC-R и IQ по вербальной шкале улучшились до средних значений, а IQ по шкале производительности улучшился до уровня чуть ниже среднего.
В своей статье под названием "Модифицированная кетогенная безглютеновая диета с MCT улучшает поведение у детей с расстройствами аутистического спектра", опубликованной в журнале Physiology and Behavior в 2018 году, Leeet и др. (2018) изучают модифицированную кетогенную безглютеновую диету с добавлением триглицеридов со средней цепью (KD/GF/MCT) у детей в возрасте от 2 до 17 лет. У испытуемых наблюдались симптомы РАС на высоком или умеренном уровне, что было установлено в соответствии с Графиком диагностического наблюдения за аутизмом, 2-е издание (ADOS-2) и шкалой оценки детского аутизма, 2-е издание (CARS-2). Пятнадцать испытуемых завершили 3-месячный период вмешательства.Наблюдалось значительное улучшение основных характеристик аутизма, о чем свидетельствовали общий балл ADOS-2 и балл социального влияния, но показатели ограниченного и повторяющегося поведения существенно не отличались. Оценка CARS-2 была значительно снижена.
В своей статье, озаглавленной "Метаболические основы для улучшения РАС с помощью модифицированной кетогенной диеты: пилотное исследование", опубликованной в Journal of Proteome Research в 2020 году, Му и соавт. (2020) классифицировали испытуемых как людей с высокой или низкой реакцией на кетогенную диету.
Диетическое лечение, основанное на снижении общего показателя ADOS-2 после 3 месяцев лечения, показало, что пациенты с высоким уровнем ответа имели более высокие уровни 3-гидроксибутирата и орнитина и более низкие уровни галактозы по сравнению с пациентами с низким уровнем ответа. Эти данные дают важную информацию о влиянии диеты на биомаркеры крови при РАС.Остается определить, могут ли положительные эффекты, связанные с БК у людей, сохраняться после прекращения диеты. У крыс после 1-недельного прекращения приема KD дефицит социальной активности вернулся к контрольному уровню (Kasprowska-Liskiewicz et al., 2017), но у мышей с CD-1 гестационное воздействие кетогенной диеты привело к повышению общительности и снижению депрессии у взрослых животных (Arqoub et al., 2020).
Важно отметить, что при длительном применении КД могут наблюдаться неблагоприятные побочные эффекты. Дети, длительно получающие КД, подвержены более высокому риску задержки роста, проблем с желудочно-кишечным трактом, дефицита карнитина, камней в почках, повышенного содержания липидов, нарушений сердечной деятельности из-за дефицита селена, ацидоза почечных канальцев Фанкони, панкреатита, переломов костей и дефицита питательных микроэлементов (Kossoff et al., 2009). Положительным моментом является то, что кетогенная диета не была связана с ухудшением памяти или обучением, зависящим от гиппокампа, у мышей (Ródenas-González et al., 2022) и устраняла социальные дефициты в мышиной модели аутизма Shank3 (Qin et al., 2021).Таким образом, кетогенные диеты показали успех в лечении основных симптомов.например, эпилепсия, повторяющееся поведение, интеллектуальные нарушения, языковая дисфункция и социальные навыки при РАС.
Дети с РАС, получавшие либо кетогенную диету, либо модифицированную кетогенную диету, продемонстрировали улучшения в социальном общении и взаимодействии, а также в повторяющемся поведении, подобном моделям РАС на грызунах (Раскин и др., 2013; Спилиоти и др., 2013; Кастро и др., 2017; Эль-Рашиди и др., 2017; Ли и др. и др., 2018; Зарновска и др., 2018). Недавнее исследование продемонстрировало, что лечение мышей FMR1KO кетогенной диетой ослабляло судороги и изменяло уровни дневной активности в зависимости от пола и возраста (Westmark et al., 2020b). В целом, в результате исследований на грызунах и людях появляется все больше данных, свидетельствующих о появлении фенотипов РАС в ответ на БК. КД - это очень строгая диета, которую трудно соблюдать в течение длительного времени; таким образом, выяснение механизма, лежащего в основе успеха диеты, может помочь определить менее строгий вариант лечения без побочных эффектов.
Специфическая углеводная диета.
Специальные углеводные диеты (SCD) использовались для лечения болезни Крона, целиакии, язвенного колита, дивертикулита и хронической диареи и в настоящее время привлекают внимание к их возможностям в лечении неврологических заболеваний (Gottschall, 2004; Suskind et al., 2014; Obih et al., 2016). Цель протокола SCD - строго избегать и исключить из рациона все зерновые, лактозу и сахарозу, чтобы восстановить и поддерживать здоровую микрофлору кишечника популяции (Gottschalk, 1994). В одном исследовании SCS была введена 4-летнему мальчику с симптомами, связанными как с РАС, так и с FXS. SCD улучшил симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, поведенческие фенотипы и общий статус питания (Barnhill et al., 2020).
Пищевые белки и аутизм.
Влияние рациона, основанного на сое, также было оценено на основных фенотипах РАС. Содержание мышей Fmr1KO на рационе, основанном на соевом белке из одного источника, приводило к учащению судорог и увеличению веса (Westmark et al., 2013, 2022). Эти доклинические данные, полученные от грызунов, подтверждают гипотезу о том, что вскармливание младенцев смесями на основе белка soy может способствовать увеличению распространенности эпилепсии и ожирения при РАС. Действительно, ретроспективные сообщения родителей о том, что употребление детских смесей на основе сои связано с повышенной распространенностью фебрильных судорог, простых приступообразных припадков, эпилепсии, аллергии, астмы и СДВГ, а также с более серьезными нарушениями речи, общения, социальной адаптации и повышенной чувствительностью к раздражителям окружающей среды в рамках Инициативы Фонда Саймонса по исследованию аутизма (SFARI) среди аутичных групп населения (Вестмарк,2013,2014а,2017).
В онлайн-реестре Fragile X с доступной базой данных (FORWARD) потребление детских смесей на основе сои у пациентов с FXS связано с увеличением распространенности аутизма, проблем с желудочно-кишечным трактом, аллергии и более выраженным аутичным поведением, связанным с речью и самоповреждающим поведением (Westmark et al., 2020a; Westmark, 2021a). Следует отметить, что проблемы с желудочно-кишечным трактом были наиболее частой причиной перехода на детские смеси на основе сои, и, по имеющимся данным, 25% детей, прошедших предварительное обучение, употребляли их, что значительно выше, чем в целом по стране. В национальной популяции Кореи употребление молочных смесей на основе сои было связано с увеличением распространенности эпилепсии и СДВГ (Westmark, 2022). Возможные механизмы, лежащие в основе эффектов, вызванных употреблением сои при РАС, могут включать изменение микробиома кишечника, метаботропный глутаматный рецептор 5 (mGluR5)/зависимую от рецептора эстрогена передачу сигналов и/или активацию иммунной системы биологически активными компонентами сои, включая фитоэстрогены и агрохимикаты (Westmark, 2014b).
С точки зрения питания в раннем возрасте грудное вскармливание считается оптимальным и связано с многочисленными преимуществами для здоровья; однако влияние грудного вскармливания, грудного молока и белков грудного молока на развитие нервной системы все еще недостаточно изучено. У младенцев с FX, которых кормили грудным молоком, была снижена распространенность аутизма, а у мальчиков также уменьшились проблемы с желудочно-кишечным трактом и аллергия (Westmark, 2021b). Однако у тех, у кого были проблемы с ЖКТ или аллергия, эти сопутствующие заболевания начались значительно раньше, чем у тех, кого не кормили грудным молоком. Дополнительные исследования показывают, что позднее отлучение от груди и исключительно грудное молоко защищают от желудочно-кишечных симптомов у младенцев с высоким риском аутизма (Penn et al., 2016), а распространенность РАС в возрасте до 36 месяцев была ниже у детей, находящихся на грудном вскармливании (Shamsedine et al., 2020).
Пребиотические подходы при расстройствах аутистического спектра.
Пребиотик - это пищевое волокно или сложный сахар, который разлагается кишечной микробиотой, в результате чего короткоцепочечные углеводы циркулируют в крови. Пребиотики могут улучшить здоровье хозяина, стимулируя рост полезной кишечной микробиоты (Davani-Davari et al., 2019).Основными группами пребиотиков являются фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды (Gibson and Roberfroid, 1995).Недавнее пилотное клиническое исследование, проведенное на детях в возрасте от 2 до 11 лет с РАС и патологиями, связанными с желудочно-кишечным трактом, показало, что прием пробиотических добавок (Bifidobacterium infantis) вместе с пребиотическим средством, продуктом из коровьего молозива (BCP), улучшает общее поведение и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, одновременно снижая уровень воспалительных цитокинов, включая IL-13 и TNF-альфа (Sanctuary et al. и др., 2019). В другом клиническом исследовании роль пребиотика Бимуно-Р-галактоолигосахарида была оценена у 30 детей с РАС, находившихся на диете, исключающей употребление казеина и глютена. В группе, получавшей лечение, наблюдались значительные улучшения в социальном поведении и уменьшались боли в животе при поднятии чаши, что указывает на положительное влияние лечения пребиотиками при РАС (Grimaldi et al., 2018; таблица 2).
В рамках доклинических исследований было проведено исследование влияния пребиотиков (пчелиной пыльцы и прополиса) на нейровоспаление и дисбактериоз кишечника у грызунов с аутизмом [золотистых сирийских хомячков, получавших проприоновую кислоту (PPA)]. Это исследование показало значительное улучшение микробного состава кишечника и нейровоспаления у хомяков, получавших PPA (Aabed et al., 2019). Интересно, что пребиотики (10%-ный инулин, обогащенный олигофруктозой) ухудшали коммуникабельность в модели мышей BTBR (черно-коричневых) (Nettleton et al., 2021). Напротив, исследования на людях показали улучшение социального поведения и микробного состава кишечника, а также метаболизма при лечении пребиотиками [бимунором или галактоолигосахаридом (B-GOSR)] у маленьких детей с РАС, находящихся на диете, исключающей глютен и казеин (Grimaldi et al., 2018).
Микробные подходы при расстройствах аутистического спектра.
Предыдущая работа продемонстрировала важность микробно-нейронных взаимодействий для основанных на микробиоте терапевтических вмешательств при нарушениях нервного развития (Borre et al., 2014). Пробиотики получили поддержку в восстановлении микробного состава кишечника у хозяев, особенно для уменьшения воспаления кишечника (Гемараджата и Версалович, 2013). Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые приносят пользу организму при введении в терапевтических дозах (Abdellatif et al., 2020). Наиболее распространенными микроорганизмами, используемыми для получения пробиотиков, являются молочнокислые бактерии и бифидобактерии, а также непатогенные бактерии, такие как стрептококки, лактококки и сахаромицеты (Plaza-Díaz et al., 2019)
Еще раз подтверждая важность микробиоты при РАС, клинические, доклинические и экспериментальные исследования показали изменения микробного состава кишечника при РАС в ответ на прием пробиотиков, что позволяет предположить, что это вмешательство может быть эффективным методом лечения (Garcia-Gutierrez et al., 2020; таблица 3).Пробиотики продемонстрировали потенциал для лечения РАС и хорошо переносятся без каких-либо серьезных побочных эффектов. В клинических испытаниях пробиотики показали потенциал в лечении поведенческих фенотипов, сходных с РАС, и желудочно-кишечных симптомов, а также сенсорных профилей у детей с РАС (Santocchi et al., 2020; Fenget et al., 2021). Однако существуют значительные различия в численности микроорганизмов, т.е. в измерениях разнообразия и насыщенности, которые могут быть обусловлены различиями в возрасте испытуемых, рационе питания, расе и/или этнической принадлежности, методах отбора проб и аналитических различиях (Мартинес-Гонсалес и Андрео-Мартинес, 2019).
Пробиотики содержат полезные микроорганизмы, которые улучшают здоровье кишечника Поэтому восстановление кишечного микробиома должно улучшить здоровье кишечника. В исследовании, проведенном в 2016 году, у детей с РАС была обнаружена более высокая доля Candida albicans в образцах кала (Kantarcioglu и соавт., 2016), хотя Адамс и соавт. (2011) не обнаружили заметной разницы в содержании дрожжей у детей с РАС (Adams и соавт., 2011). Увеличение содержания D-арабинита (DA) в моче у детей с РАС было использовано в качестве показателя терапевтической эффективности лечения пробиотиками. Авторы обнаружили значительное снижение уровня DA в моче после приема пробиотиков (Lactobacillus acidophilus) (Калузна-Чаплинска и Блащик, 2012). У детей с АСК и более низким уровнем лактобактерий наблюдается повышенная абсорбция лактулозы, что приводит к нарушениям опорожнения кишечника и запорам (Iovene et al., 2017). И наоборот, другие исследования показали более высокий уровень лактобактерий у пациентов с РАС (Stratiet и др., 2017). Эти несоответствия подчеркивают важность дальнейших исследований для определения измененного состава кишечной микробиоты при ASDS, чтобы лучше понять, как пищевые добавки могут влиять на фенотипы заболеваний.В исследовании 2010 года 22 ребенка в возрасте от 3 до 16 лет получали пробиотик Lactobacillus plantarum WCFS1 в течение 12 недель, и у них наблюдалось улучшение состояния желудочно-кишечного тракта и значительное улучшение поведения при РАС.
В этом исследовании также сообщалось об увеличении количества лактобацилл и энтерококков при снижении количества клостридий у детей с РАС по сравнению с группой плацебо (Parracho et al., 2010). 12-летнему мальчику с РАС и тяжелыми когнитивными нарушениями был назначен VSL#3, который рекомендуется в качестве обычный пробиотик, содержащий смешанную культуру из 10 пробиотиков в течение 4 недель. Это лечение неожиданно улучшило поведение, связанное с РАС. Однако авторы рекомендуют продолжить дальнейшие исследования, чтобы по-настоящему раскрыть эффективность VSL#3 для лечения сложностей, связанных с РАС, с помощью крупномасштабных и контролируемых исследований (Grossi et al., 2016).
Анна Курцева
https://annakurtseva.tilda.ws
https://t.me/Anya_Kurtseva
- Специалист по организации здорового образа жизни, управлению здоровьем и координации с узкими специалистами
- Психолог-консультант
Ссылка на статью: https://www.researchgate.net/publication/365944552_Diet_for_improvement_of_symptoms_of_autism_spectrum_disorders
Применение диеты для улучшения симптомов расстройства аутистического спектра.
Изменение рациона питания для лечения заболеваний относится примерно к 400 году до нашей эры, когда голодание использовалось для уменьшения судорог у людей, страдающих эпилепсией. Современное разнообразие симптоматики и механизмов, лежащих в основе расстройств аутистического спектра (РАС), и, соответственно, отсутствие эффективных методов лечения, специфичных для данного расстройства, побуждают к оценке диеты - как терапевтического подхода к улучшению симптомов РАС. В этой обзорной статье мы обобщаем основные результаты исследований в области питания при РАС, уделяя особое внимание наиболее распространенной моногенной причине аутизма - синдрому хрупкой Х-хромосомы (FXS), и наиболее изученному диетическому вмешательству - кетогенной диете, а также другим диетическим вмешательствам. Мы также обсуждаем микробиоту кишечника в связи с пре- и пробиотической терапией и даем представление о будущих направлениях, которые могли бы помочь понять механизм (ы), лежащий в основе эффективности диеты.
Введение
Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) - это расстройство нервного развития, характеризующееся интеллектуальными нарушениями, поведением, похожим на аутизм, и судорогами (Хагерман и Хагерман, 2002). У детей наблюдается задержка в сидении, ходьбе или разговоре, а также социальные и поведенческие нарушения, такие как отсутствие зрительного контакта, беспокойство, агрессия, взмахи руками и дефицит внимания. Характерные физические особенности включают в себя: большие уши, впалую грудь, крупную голову и яички (McLennan et al., 2011; Marlborough et al., 2021). Синдромом хрупкой Х-хромосомы (FXS) - это наследственное заболевание, которое возникает в результате мутации CGG-тринуклеотидного повтора в гене хрупкого рибонуклеопротеина-мессенджера 1 (FMR1), расположенного в точке Xq27:3 на X-хромосоме. Увеличение числа повторов более чем на 200 КГГ приводит к инактивации гена FMR1 и потере его белкового продукта - рибонуклеопротеина-мессенджера fragile X (FMRP) (Loesch et al., 2004; Hagerman et al., 2011; Saldarriaga et al., 2014; Ciaccioe t al., 2017; Моршакед и Эйгес, 2018). Отсутствие рибонуклеопротеина-мессенджера fragile X (FMRP) приводит к когнитивным нарушениям, связанным с синдромом хрупкой Х-хромосомы, и поведенческим проблемам (Garber et al., 2008).
Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) является наиболее распространенной генетической причиной расстройств аутистического спектра (РАС) (Будимирович и Кауфман, 2011). Этиология РАС является генетической и многофакторной вызывается мутациями в более чем 1000 генах и зависит от факторов окружающей среды (Баньи и Зукин, 2019). К экологическим и другим факторам риска, способствующим развитию РАС, относятся возраст родителей, состояние питания и обмена веществ матери, инфекции во время беременности, пренатальный стресс и воздействие определенных токсинов, тяжелых металлов или лекарств. В частности, увеличение возраста матери, дефицит питательных веществ и дисбаланс микроэлементов также влияют на правильное развитие мозга, что иногда приводит к негенетическим РАС (Hagmeyer et al., 2015; Karimi et al., 2017; Gialloreti et al., 2019).
Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS) и другие РАС - это нарушения развития нервной системы с перекрывающимися симптомами, которые позволяют выявить сильные фенотипы для тестирования и определения методов лечения, направленных на смягчение основных симптомов, то есть клинических признаков, включая тревогу, агрессию, антисоциальность, дисбактериоз кишечной микробиоты и нейровоспаление (Lozano et al., 2016; Zheng et al., 2021). Микробиота кишечника влияет на социальное поведение, включая кормление животных, что приводит к изменениям в общем питании (Pasquaretta et al., 2018).
Существующая литература предполагает, что ген Fmr1 (гомологичный ген мыши) может влиять на микробиоту кишечника (Goo et al., 2020; Altimiras et al., 2021), хотя не проводилось клинических исследований, чтобы понять связь между экспрессией гена FMR1 и микробиомом кишечника человека. Аналогичным образом, было проведено много экспериментов с целью понимания механизмов патологий кишечно-мозговой связи при РАС, но единого мнения относительно общей структуры нет. Цель этого обзора - обобщить основные выводы в области питания и РАС с акцентом на синдром хрупкой Х-хромосомы, а также дать представление о будущих направлениях, которые помогут понять взаимодополняющие или отличающиеся механизмы между этими расстройствами и последствиями вмешательств.
Расстройства аутистического спектра и кишечная микробиота.
За последние несколько десятилетий микробиоте кишечника уделялось огромное внимание. Действительно, микробиота кишечника влияет на многие метаболические и нейроповеденческие особенности. Состояние питания зависит от выбора рациона питания, а несбалансированные диеты могут негативно влиять на разнообразие кишечной микрофлоры (Dinan et al., 2015).Микробный дисбактериоз, приводящий к дисбалансу микрофлоры кишечника и желудочно-кишечным расстройствам (ЖКТ), тесно связан с РАС, включая Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS). Когда нарушается разнообразие микробиома желудочно-кишечного тракта, это может сыграть решающую роль в развитии нарушений обмена веществ, таких как диабет 2 типа, рак, гипертония и воспалительные заболевания кишечника (Manor et al., 2020), а также в переваривании и всасывании альтернативных питательных веществ, что в конечном итоге приведет к дальнейшим изменениям в питании и социальном поведении (Pasquaretta et al., 2018).
Здоровые кишечные бактерии вырабатывают пищеварительные ферменты, которые помогают расщеплять сложные углеводы и белки и, таким образом, улучшают усвоение питательных веществ.Измененная микрофлора кишечника влияет на некоторые отклонения в поведении при РАС, модулируя передачу сигналов кишечно-мозговым путем изменения перистальтика кишечника, чувствительность и иммунитет слизистых оболочек (Matricon et al., 2012). Поэтому необходимы углубленные исследования, чтобы понять механизмы, а затем разработать терапевтические пути для восстановления микробного баланса при РАС.
Поскольку питание является решающим фактором в поддержании здоровья кишечника и мозга, это важная переменная, которую следует учитывать при тестировании новых методов лечения основных социальных, поведенческих и физиологических особенностей РАС. Было доказано, что фенотипы РАС или поведенческие изменения смягчаются в ответ на прием пищевых добавок. В этой обзорной статье мы обсуждаем изменения в типе питания, которые были изучены на моделях РАС у людей и животных,включая Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS), и их влияние на смягчение основных симптомов.
Диетические подходы при расстройствах аутистического спектра.
Питание играет ключевую роль в росте и поддержании организма. Предыдущие исследования показали, что питание может влиять на основные симптомы РАС, в том числе на синдром дефицита внимания: однако, состояние питания людей, страдающих РАС, еще предстоит точно оценить. Несбалансированное питание может привести к дефициту питательных веществ или даже токсичности, особенно в контексте генетических мутаций, которые не были изучены в связи с нарушениями обмена веществ. Поэтому нам необходимо сосредоточиться на двух подходах: (1). Добавление макро- или микроэлементов, которых не хватает при РАС, и (2). Избегать питательных веществ и биологически активных компонентов пищи, которые усугубляют неблагоприятные фенотипы или вызывают недомогание.
Среди микроэлементов большое значение для полноценного питания имеют различные витамины и минералы, в том числе жирорастворимые витамины (витамин А, витамин С), водорастворимые витамины (витамин С, фолиевая кислота, витамин В6, витамин В12) и минералы (медь, цинк). Кроме того, пищевые жирные кислоты, пребиотики и пробиотизирующие добавки используются в качестве добавок для лечения РАС (Kawicka и Regulska-Ilow, 2013). Напротив, некоторые продукты (казеин или глютен) вызывают непереносимость и способствуют ухудшению симптомов РАС, и их можно избегать или исключить из рациона.
Микроэлементы и расстройства аутистического спектра.
Недавние исследования указывают на значительный прогресс в раннем выявлении РАС, а доклинические исследования и клинические испытания помогли оценить эффективность немедикаментозных методов лечения в более раннем возрасте. Микроэлементы могут быть важным компонентом этиологии РАС, хотя многие результаты противоречивы. Например, в систематическом обзоре 2022 года авторы исследователи описывают, что витамин D может улучшить симптомы гиперактивности при РАС, но это исследованея не выявило достаточных доказательств улучшения симптомов, связанных с РАС (Li et al., 2022). Кроме того, витамин D с добавлением омега-3 показал положительный эффект при лечении гиперактивности и раздражительности у детей с РАС (Mazahery et al., 2019).
Альфа-токоферол, известный как витамин Е, является средством для борьбы со свободными радикалами, которое может быть использовано при лечении Синдрома хрупкой Х-хромосомы (FXS). Мышам с дефицитом по Fmr1 (KO) добавляли альфа-токоферол, что приводило к уменьшению количества свободных радикалов, вызывающих меньший окислительный стресс, наряду с выработкой цитокинов и снижением макроорхидизма.Лечение альфа-токоферолом также улучшило поведенческие особенности и уменьшило дефицит обучаемости у мышей FMR1KO (de Diego-Otero et al., 2009).
Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного метилирования, усиливая окислительный стресс при РАС (Frye et al., 2013). В недавнем исследовании дети, получавшие добавки с фолиевой кислотой и участвовавшие в организованном обучении, показали значительное улучшение социального, поведенческого и когнитивного развития (Sun et al., 2016). Потребление фолиевой кислоты матерью с пищей также может снизить риск развития РАС у потомства (Liu et al., 2022).
Кроме того, было показано, что витамин В12, также известный как кобаламин, эффективен при лечении метаболической дисфункции, связанной с РАС, и улучшает клинические симптомы, такие как раздражительность, агрессия и другие отклонения в поведении у детей, страдающих РАС (Malhotraet и др., 2013). Витамин В6 и магний имеют долгую историю применения методов лечения основных симптомов РАС, но небольшое количество исследований, различия в методологическом оформлении исследования, выборе субъектов исследования и небольшие размеры выборки препятствовали их внедрению в практику лечения (NYE and Brice, 2005).
Литий - это микроэлемент, который содержится в основном в фруктах и овощах. Литий используется в качестве стабилизатора настроения у подростков и взрослых с РАС (Mintz and Hollenberg, 2019). Кроме того, он эффективен при лечении фенотипов Синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS), включая гиперактивность, тревожность, антисоциальное поведение и когнитивные нарушения, у мышей линии FMR1KO (Liu et al., 2011). Для внедрения терапии РАС, основанной на использовании питательных микроэлементов, потребуется подход персонализированной медицины, особенно учитывая противоречивые данные об эффективности добавок фолиевой кислоты на популяционном уровне и дефектах нервной трубки (Murphy and Westmark, 2020).
Омега-3 жирные кислоты и расстройства аутистического спектра.
Омега-3 жирные кислоты (ЖК) необходимы для нормального роста и поддержания функций организма, поэтому было проведено множество исследований, чтобы проверить их эффективность в снижении проявлений РАС. Мышам и крысам семейства Fmr1K вводили омега-3 жирные кислоты, которые способствовали развитию ультразвуковой вокализации, социальной дискриминации и гиперактивности (Nolan et al., 2020,2022 Schiavi et al., 2022) У мышей с Синдромом хрупкой Х-хромосомы (FXS), получавших омега-3 FAs, также наблюдалось улучшение изменений эмоций, социального взаимодействия и пространственной памяти, а также восстановление биомаркеров воспаления (т.е. увеличение CD11b и CD45 в СА1 гиппокампа и зубчатой извилине, снижение уровня IL-1β в СА3, повышение уровня IL-1β в префронтальной коре и повышение уровня TNF-ain в СА1) (Pietropaoloet и др., 2014). Учитывая, что потеря рибонуклеопротеина-мессенджера fragile X (FMRP) связана с повышенным использованием липидов в качестве источника энергии (Leboucheret и др., 2019), важно изучить влияние конкретных фенотипов FAon на РАС.
Кето-диета и расстройства аутистического спектра.
Классическая кетогенная диета была введена в 1921 году, чтобы заменить голодание при лечении эпилепсии (Greener, 2014). Кетогенная диета отличается высоким содержанием жиров при умеренном содержании белков и низком содержании углеводов. Это напоминает диету инуитов, у которых в периоды нехватки пищи организм вынужден сжигать жир для получения энергии, “кетоз”. Глюкоза обычно является единственным источником энергии для человеческого мозга, но при кетозе образуются кетоны, которые используются для получения энергии. В дополнение к трудноизлечимой эпилепсии, метаболизм, основанный на кетонах, а не на глюкозе, может быть полезен при других состояниях. Например, кетогенная диета изучается для лечения широкого спектра расстройств и состояний, включая болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), тревожность, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), РАС, биполярное расстройство, рак, депрессию, диабет, ожирение, боль, болезнь Паркинсона, шизофрению, инсульт, и травматические повреждения головного мозга (Евангелиу и др., 2003; Тай и др., 2008; Масино и др., 2009; Балиетти и др., 2010; Фрай и др., 2011; Йозвиакет и др., 2011; Стафстром и Ро, 2012; Герберт и Бакли, 2013; Спилиоти и др., 2013; Наполи и др., 2014; Гарсия-Пенас, 2016; Босток и др., 2017; Ченг и др., 2017; Верротти и др., 2017).
Растет интерес к использованию КД для лечения РАС, которые в значительной степени сочетаются с эпилепсией, так что было высказано предположение, что эпилепсия приводит к развитию РАС (Amiet et al., 2008; Хартли-Макэндрю и Вайншток, 2010; Хагерман, 2013; ван Эген и др., 2013). Таким образом, методы лечения, снижающие частоту судорожных припадков, потенциально могут предотвратить развитие РАС или уменьшить тяжесть симптомов.Недавние исследования на моделях грызунов с РАС показывают, что КД улучшает основные поведенческие симптомы, хотя и существуют некоторые различия в зависимости от пола и генотипа (Smith et al., 1991, 2016; Mantis et al., 2009; Ruskin et al., 2013, 2017a, b; Ahn et al., 2014; Verpeut et al., 2014). и др., 2016; Кастро и др., 2017; Дай и др., 2017; Каспровска-Лискевич и др., 2017). Предварительные исследования на людях также указывают на улучшение аутичного поведения в ответ на КД, но размеры выборки были невелики (Эванджелиу и др., 2003; Фрай и др., 2011; Герберт и Бакли, 2013; Спилиоти и др., 2013; Босток и др., 2017). Несмотря на эти успехи, механизм, лежащий в основе причины кетоза неизвестны, но, скорее всего, они связаны с восстановлением нарушенного энергетического обмена.
Возможные факторы воздействия включают аденозин, кетоны, лактатдегидрогеназу, среднецепочечные жирные кислоты (MCFA), нейротрофические факторы, O-связанный β-N-ацетилглюкозамин (O-GlnNAc) и полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA).; и затронутые процессы включают эпигенетические механизмы и экспрессию генов, ГАМКергическую и холинергическую системы, пути воспаления, динамику митохондрий, окислительный стресс, синаптическую передачу и микробиом кишечника (Kossoff et al., 2009; Masino et al., 2009; Wallace et al., 2010; Freche et al., 2012; Стафстром и Ро, 2012; Наполи и др., 2014; Ньюэлл и др., 2016a, b, 2017; Бойсон, 2017; Ченг и др., 2017; Михасюк и Ро, 2017; Августин и др., 2018; Ан и др., 2020).
В целом, все сходятся во мнении, что исследования на животных являются многообещающими, механизм действия не изучен, а данные на людях недостаточны для формирования мнения об эффективности или ее отсутствии применения КД для лечения расстройств головного мозга, включая РАС.Другие авторы рассмотрели современные подходы к питанию при РАС, фундаментальные метаболические процессы, которые способствуют здоровью мозга, а также тематические и клинические исследования, в которых изучается КДП при РАС (Boison, 2017; Босток и др., 2017; Чекичи и Санлиер, 2019; Ли и др., 2021; Варесио и др., 2021; Ю и др.., 2022).
Здесь, мы приводим несколько примеров успешного применения КД в лечении РАС и, таким образом, повышаем имеющиеся доказательства безопасности и эффективности этого метода лечения РАС. В своем исследовании 2017 года, опубликованном в журнале Metabolic BrainDisorders и озаглавленном "Кетогенная диета против безглютеновой казеиновой диеты у детей с аутизмом: исследование типа "случай-контроль", Эль-Рашиди и др. (2017) провели исследование типа "случай-контроль" с участием 45 детей в возрасте 3-8 лет, у которых диагностировано РАС на основе диагностического и статистического руководства по психическому здоровью. Расстройства, критерии 5-го издания (DSM-5).
Дети были поровну разделены на 3 группы, придерживающиеся модифицированной диеты Аткинса (MAD), диеты без глютена и казеина (GFCF) и контрольной группы, получавшей сбалансированное питание. Они были обследованы на начальном этапе и через 6 месяцев после введения диетического вмешательства с помощью шкалы оценки детского аутизма (CARS) и теста оценки лечения аутизма (ATEC).Пять пациентов выбыли из группы MAD из-за несоблюдения диеты. Как в группах, придерживающихся диеты MAD, так и в группе GFCF, наблюдалось значительное улучшение показателей CARS и ATEC по сравнению с контрольной группой, хотя показатели когнитивных способностей и общительности в группе MAD были лучше, чем в группе GFCF. В группе GFCF наблюдалось улучшение общего количества показателей CARS и ATEC в отношении речи и поведения. По оценке ATEC, общительность и когнитивные способности в группе GFCF существенно не улучшились.
В своей статье, опубликованной в журнале Metabolic Brain Disease в 2018 году и озаглавленной "Терапевтическое использование диеты с ограничением углеводов у ребенка с аутизмом", они описали:; в отчете о клиническом случае и результатах 18FDGPET (Зарновска и соавт. (2018) представили клиническое исследование 6-летнего пациента с высокофункциональным аутизмом и субклиническими эпилептическими расстройствами. У пациента был диагностирован ранний детский аутизм, умственная отсталость и СДВГ с использованием критериев Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание, редакция текста (DSM-IV-TR). Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) в фазе сна выявила двусторонние, синхронные и асинхронные центрально-временные всплески и спайково-волновые комплексы, но поведенческих эпилептических явлений обнаружено не было. Пациент плохо реагировал на несколько поведенческих и психофармакологических методов лечения и был переведен на КД после того, как с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18FDG ПЭТ), которая измеряет скорость метаболизма глюкозы в мозге, был выявлен значительный гипометаболизм глюкозы в мозге.
Базовые адаптированные показатели CARS и пересмотренной шкалы интеллекта Векслера для детей (WISC-R) показали тяжелое РАС, пограничную умственную отсталость, низкую успеваемость и средние вербальные навыки, соответственно.Был введен диетический рацион с соотношением жиров и белков 2:1 плюс углеводы, что позволило достичь оптимального кетоза. Через 1 месяц диета KD была заменена на MAD, которая является менее строгой, благодаря отсутствию ограничений по калориям или белку, а также более низкому общему коэффициенту кетогенности, который не нужно поддерживать для всех приемов пищи.МАД поддерживался в течение 5 месяцев при умеренном уровне кетонов, прежде чем пациентка была переведена на терапию с низким гликемическим индексом (LGIT). Кетоны по-прежнему определялись при применении LGIT. В течение 1 месяца лечения БК улучшились многие показатели поведения (гиперактивность, концентрация внимания, аномальные реакции на зрительные и слуховые раздражители, использование предметов, способность адаптироваться к изменениям, коммуникативные навыки, страх, тревога и эмоциональные реакции), а также интеллект, которые сохранялись на протяжении всего 16-месячного периода наблюдения. Оценка, проведенная через 16 месяцев после начала КД, показала, что у CARS наступило улучшение состояния при минимальных симптомах аутизма или их полном отсутствии; показатели IQ по полной шкале WISC-R и IQ по вербальной шкале улучшились до средних значений, а IQ по шкале производительности улучшился до уровня чуть ниже среднего.
В своей статье под названием "Модифицированная кетогенная безглютеновая диета с MCT улучшает поведение у детей с расстройствами аутистического спектра", опубликованной в журнале Physiology and Behavior в 2018 году, Leeet и др. (2018) изучают модифицированную кетогенную безглютеновую диету с добавлением триглицеридов со средней цепью (KD/GF/MCT) у детей в возрасте от 2 до 17 лет. У испытуемых наблюдались симптомы РАС на высоком или умеренном уровне, что было установлено в соответствии с Графиком диагностического наблюдения за аутизмом, 2-е издание (ADOS-2) и шкалой оценки детского аутизма, 2-е издание (CARS-2). Пятнадцать испытуемых завершили 3-месячный период вмешательства.Наблюдалось значительное улучшение основных характеристик аутизма, о чем свидетельствовали общий балл ADOS-2 и балл социального влияния, но показатели ограниченного и повторяющегося поведения существенно не отличались. Оценка CARS-2 была значительно снижена.
В своей статье, озаглавленной "Метаболические основы для улучшения РАС с помощью модифицированной кетогенной диеты: пилотное исследование", опубликованной в Journal of Proteome Research в 2020 году, Му и соавт. (2020) классифицировали испытуемых как людей с высокой или низкой реакцией на кетогенную диету.
Диетическое лечение, основанное на снижении общего показателя ADOS-2 после 3 месяцев лечения, показало, что пациенты с высоким уровнем ответа имели более высокие уровни 3-гидроксибутирата и орнитина и более низкие уровни галактозы по сравнению с пациентами с низким уровнем ответа. Эти данные дают важную информацию о влиянии диеты на биомаркеры крови при РАС.Остается определить, могут ли положительные эффекты, связанные с БК у людей, сохраняться после прекращения диеты. У крыс после 1-недельного прекращения приема KD дефицит социальной активности вернулся к контрольному уровню (Kasprowska-Liskiewicz et al., 2017), но у мышей с CD-1 гестационное воздействие кетогенной диеты привело к повышению общительности и снижению депрессии у взрослых животных (Arqoub et al., 2020).
Важно отметить, что при длительном применении КД могут наблюдаться неблагоприятные побочные эффекты. Дети, длительно получающие КД, подвержены более высокому риску задержки роста, проблем с желудочно-кишечным трактом, дефицита карнитина, камней в почках, повышенного содержания липидов, нарушений сердечной деятельности из-за дефицита селена, ацидоза почечных канальцев Фанкони, панкреатита, переломов костей и дефицита питательных микроэлементов (Kossoff et al., 2009). Положительным моментом является то, что кетогенная диета не была связана с ухудшением памяти или обучением, зависящим от гиппокампа, у мышей (Ródenas-González et al., 2022) и устраняла социальные дефициты в мышиной модели аутизма Shank3 (Qin et al., 2021).Таким образом, кетогенные диеты показали успех в лечении основных симптомов.например, эпилепсия, повторяющееся поведение, интеллектуальные нарушения, языковая дисфункция и социальные навыки при РАС.
Дети с РАС, получавшие либо кетогенную диету, либо модифицированную кетогенную диету, продемонстрировали улучшения в социальном общении и взаимодействии, а также в повторяющемся поведении, подобном моделям РАС на грызунах (Раскин и др., 2013; Спилиоти и др., 2013; Кастро и др., 2017; Эль-Рашиди и др., 2017; Ли и др. и др., 2018; Зарновска и др., 2018). Недавнее исследование продемонстрировало, что лечение мышей FMR1KO кетогенной диетой ослабляло судороги и изменяло уровни дневной активности в зависимости от пола и возраста (Westmark et al., 2020b). В целом, в результате исследований на грызунах и людях появляется все больше данных, свидетельствующих о появлении фенотипов РАС в ответ на БК. КД - это очень строгая диета, которую трудно соблюдать в течение длительного времени; таким образом, выяснение механизма, лежащего в основе успеха диеты, может помочь определить менее строгий вариант лечения без побочных эффектов.
Специфическая углеводная диета.
Специальные углеводные диеты (SCD) использовались для лечения болезни Крона, целиакии, язвенного колита, дивертикулита и хронической диареи и в настоящее время привлекают внимание к их возможностям в лечении неврологических заболеваний (Gottschall, 2004; Suskind et al., 2014; Obih et al., 2016). Цель протокола SCD - строго избегать и исключить из рациона все зерновые, лактозу и сахарозу, чтобы восстановить и поддерживать здоровую микрофлору кишечника популяции (Gottschalk, 1994). В одном исследовании SCS была введена 4-летнему мальчику с симптомами, связанными как с РАС, так и с FXS. SCD улучшил симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, поведенческие фенотипы и общий статус питания (Barnhill et al., 2020).
Пищевые белки и аутизм.
Влияние рациона, основанного на сое, также было оценено на основных фенотипах РАС. Содержание мышей Fmr1KO на рационе, основанном на соевом белке из одного источника, приводило к учащению судорог и увеличению веса (Westmark et al., 2013, 2022). Эти доклинические данные, полученные от грызунов, подтверждают гипотезу о том, что вскармливание младенцев смесями на основе белка soy может способствовать увеличению распространенности эпилепсии и ожирения при РАС. Действительно, ретроспективные сообщения родителей о том, что употребление детских смесей на основе сои связано с повышенной распространенностью фебрильных судорог, простых приступообразных припадков, эпилепсии, аллергии, астмы и СДВГ, а также с более серьезными нарушениями речи, общения, социальной адаптации и повышенной чувствительностью к раздражителям окружающей среды в рамках Инициативы Фонда Саймонса по исследованию аутизма (SFARI) среди аутичных групп населения (Вестмарк,2013,2014а,2017).
В онлайн-реестре Fragile X с доступной базой данных (FORWARD) потребление детских смесей на основе сои у пациентов с FXS связано с увеличением распространенности аутизма, проблем с желудочно-кишечным трактом, аллергии и более выраженным аутичным поведением, связанным с речью и самоповреждающим поведением (Westmark et al., 2020a; Westmark, 2021a). Следует отметить, что проблемы с желудочно-кишечным трактом были наиболее частой причиной перехода на детские смеси на основе сои, и, по имеющимся данным, 25% детей, прошедших предварительное обучение, употребляли их, что значительно выше, чем в целом по стране. В национальной популяции Кореи употребление молочных смесей на основе сои было связано с увеличением распространенности эпилепсии и СДВГ (Westmark, 2022). Возможные механизмы, лежащие в основе эффектов, вызванных употреблением сои при РАС, могут включать изменение микробиома кишечника, метаботропный глутаматный рецептор 5 (mGluR5)/зависимую от рецептора эстрогена передачу сигналов и/или активацию иммунной системы биологически активными компонентами сои, включая фитоэстрогены и агрохимикаты (Westmark, 2014b).
С точки зрения питания в раннем возрасте грудное вскармливание считается оптимальным и связано с многочисленными преимуществами для здоровья; однако влияние грудного вскармливания, грудного молока и белков грудного молока на развитие нервной системы все еще недостаточно изучено. У младенцев с FX, которых кормили грудным молоком, была снижена распространенность аутизма, а у мальчиков также уменьшились проблемы с желудочно-кишечным трактом и аллергия (Westmark, 2021b). Однако у тех, у кого были проблемы с ЖКТ или аллергия, эти сопутствующие заболевания начались значительно раньше, чем у тех, кого не кормили грудным молоком. Дополнительные исследования показывают, что позднее отлучение от груди и исключительно грудное молоко защищают от желудочно-кишечных симптомов у младенцев с высоким риском аутизма (Penn et al., 2016), а распространенность РАС в возрасте до 36 месяцев была ниже у детей, находящихся на грудном вскармливании (Shamsedine et al., 2020).
Пребиотические подходы при расстройствах аутистического спектра.
Пребиотик - это пищевое волокно или сложный сахар, который разлагается кишечной микробиотой, в результате чего короткоцепочечные углеводы циркулируют в крови. Пребиотики могут улучшить здоровье хозяина, стимулируя рост полезной кишечной микробиоты (Davani-Davari et al., 2019).Основными группами пребиотиков являются фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды (Gibson and Roberfroid, 1995).Недавнее пилотное клиническое исследование, проведенное на детях в возрасте от 2 до 11 лет с РАС и патологиями, связанными с желудочно-кишечным трактом, показало, что прием пробиотических добавок (Bifidobacterium infantis) вместе с пребиотическим средством, продуктом из коровьего молозива (BCP), улучшает общее поведение и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, одновременно снижая уровень воспалительных цитокинов, включая IL-13 и TNF-альфа (Sanctuary et al. и др., 2019). В другом клиническом исследовании роль пребиотика Бимуно-Р-галактоолигосахарида была оценена у 30 детей с РАС, находившихся на диете, исключающей употребление казеина и глютена. В группе, получавшей лечение, наблюдались значительные улучшения в социальном поведении и уменьшались боли в животе при поднятии чаши, что указывает на положительное влияние лечения пребиотиками при РАС (Grimaldi et al., 2018; таблица 2).
В рамках доклинических исследований было проведено исследование влияния пребиотиков (пчелиной пыльцы и прополиса) на нейровоспаление и дисбактериоз кишечника у грызунов с аутизмом [золотистых сирийских хомячков, получавших проприоновую кислоту (PPA)]. Это исследование показало значительное улучшение микробного состава кишечника и нейровоспаления у хомяков, получавших PPA (Aabed et al., 2019). Интересно, что пребиотики (10%-ный инулин, обогащенный олигофруктозой) ухудшали коммуникабельность в модели мышей BTBR (черно-коричневых) (Nettleton et al., 2021). Напротив, исследования на людях показали улучшение социального поведения и микробного состава кишечника, а также метаболизма при лечении пребиотиками [бимунором или галактоолигосахаридом (B-GOSR)] у маленьких детей с РАС, находящихся на диете, исключающей глютен и казеин (Grimaldi et al., 2018).
Микробные подходы при расстройствах аутистического спектра.
Предыдущая работа продемонстрировала важность микробно-нейронных взаимодействий для основанных на микробиоте терапевтических вмешательств при нарушениях нервного развития (Borre et al., 2014). Пробиотики получили поддержку в восстановлении микробного состава кишечника у хозяев, особенно для уменьшения воспаления кишечника (Гемараджата и Версалович, 2013). Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые приносят пользу организму при введении в терапевтических дозах (Abdellatif et al., 2020). Наиболее распространенными микроорганизмами, используемыми для получения пробиотиков, являются молочнокислые бактерии и бифидобактерии, а также непатогенные бактерии, такие как стрептококки, лактококки и сахаромицеты (Plaza-Díaz et al., 2019)
Еще раз подтверждая важность микробиоты при РАС, клинические, доклинические и экспериментальные исследования показали изменения микробного состава кишечника при РАС в ответ на прием пробиотиков, что позволяет предположить, что это вмешательство может быть эффективным методом лечения (Garcia-Gutierrez et al., 2020; таблица 3).Пробиотики продемонстрировали потенциал для лечения РАС и хорошо переносятся без каких-либо серьезных побочных эффектов. В клинических испытаниях пробиотики показали потенциал в лечении поведенческих фенотипов, сходных с РАС, и желудочно-кишечных симптомов, а также сенсорных профилей у детей с РАС (Santocchi et al., 2020; Fenget et al., 2021). Однако существуют значительные различия в численности микроорганизмов, т.е. в измерениях разнообразия и насыщенности, которые могут быть обусловлены различиями в возрасте испытуемых, рационе питания, расе и/или этнической принадлежности, методах отбора проб и аналитических различиях (Мартинес-Гонсалес и Андрео-Мартинес, 2019).
Пробиотики содержат полезные микроорганизмы, которые улучшают здоровье кишечника Поэтому восстановление кишечного микробиома должно улучшить здоровье кишечника. В исследовании, проведенном в 2016 году, у детей с РАС была обнаружена более высокая доля Candida albicans в образцах кала (Kantarcioglu и соавт., 2016), хотя Адамс и соавт. (2011) не обнаружили заметной разницы в содержании дрожжей у детей с РАС (Adams и соавт., 2011). Увеличение содержания D-арабинита (DA) в моче у детей с РАС было использовано в качестве показателя терапевтической эффективности лечения пробиотиками. Авторы обнаружили значительное снижение уровня DA в моче после приема пробиотиков (Lactobacillus acidophilus) (Калузна-Чаплинска и Блащик, 2012). У детей с АСК и более низким уровнем лактобактерий наблюдается повышенная абсорбция лактулозы, что приводит к нарушениям опорожнения кишечника и запорам (Iovene et al., 2017). И наоборот, другие исследования показали более высокий уровень лактобактерий у пациентов с РАС (Stratiet и др., 2017). Эти несоответствия подчеркивают важность дальнейших исследований для определения измененного состава кишечной микробиоты при ASDS, чтобы лучше понять, как пищевые добавки могут влиять на фенотипы заболеваний.В исследовании 2010 года 22 ребенка в возрасте от 3 до 16 лет получали пробиотик Lactobacillus plantarum WCFS1 в течение 12 недель, и у них наблюдалось улучшение состояния желудочно-кишечного тракта и значительное улучшение поведения при РАС.
В этом исследовании также сообщалось об увеличении количества лактобацилл и энтерококков при снижении количества клостридий у детей с РАС по сравнению с группой плацебо (Parracho et al., 2010). 12-летнему мальчику с РАС и тяжелыми когнитивными нарушениями был назначен VSL#3, который рекомендуется в качестве обычный пробиотик, содержащий смешанную культуру из 10 пробиотиков в течение 4 недель. Это лечение неожиданно улучшило поведение, связанное с РАС. Однако авторы рекомендуют продолжить дальнейшие исследования, чтобы по-настоящему раскрыть эффективность VSL#3 для лечения сложностей, связанных с РАС, с помощью крупномасштабных и контролируемых исследований (Grossi et al., 2016).